עזרו לנו להציל את נגה!

לתרומות ישירות:

העמותה להצלת נגה באומץ

בנק דיסקונט 11, סניף 398 מספר חשבון 151302709

  • Noga Baumatz

קצת רקע מדעי על קצה המזלג 

מהו ריפוי גני:

ריפוי גני (Gene therapy) הוא שיטת טיפול צוברת תאוצה לריפוי מחלות גנטיות קשות, שהחלה להתפתח לפני כ-30 שנה.

מחלות גניות נגרמות כאשר אחד הגנים עובר מוטציה ומפסיק לתפקד בצורה נורמלית, או כאשר גנים פגומים עוברים בתורשה מההורים לצאצא.

הגן הפגום או החסר אינו מייצר את החלבון הדרוש לפעילות תקינה של מערכת מסוימת בגוף, כגון מערכת החיסון, מערכת הנשימה, מערכת העיכול וכיו"ב. התוצאה: מחלה קשה המשפיעה בצורה קריטית על איכות החיים, ולעתים קרובות מסכנת חיים. סיסטיק פיברוזיס, "ילדי בועה", וסוגים מסוימים של עיוורון הם דוגמאות למחלות גנטיות.

הריפוי הגני נועד לתקן את הגנים הפגומים ע"י הוספה של עותק נורמלי של הגן לתוך התאים של האדם החולה, מעין "השתלת גן", על מנת שיחזור לייצר חלבון תקין. בניגוד למרבית הטיפולים התרופתיים המטפלים רק בסימפטומים של המחלה ומצריכים שימוש בתרופה לאורך כל החיים, הטיפול הגני הנו על פי רוב חד פעמי, והוא מתקן את הגורם למחלה, ועל כן מביא במקרים רבים לריפוי מלא.

חלק גדול מהמחלות הגנטיות נחשב עד היום לחשוך מרפא.

כיצד מתבצע ריפוי גני:

תיקון הגנים הפגומים מתבצע בדרכים שונות:

ישנם סוגים של מחלות בהן מספיק להחדיר מקטע דנ"א נורמלי לתוך התא, ללא חשיבות למקום שבו הוא מוכנס. במקרים מורכבים יותר, צריך לחתוך את הדנ"א של התא ולהכניס מקטע דנ"א תקין לאיזור מסוים, ע"י חיתוך והדבקה של דנ"א. לאחר החדרת עותק הגן התקין, חוזר התא לייצא את החלבון הדרוש לפעולה תקינה של המערכת הפגועה, מה שאמור להביא להחלמה.

אחת השיטות הטובות הקיימות כיום להחדרת הגן לתא היא שימוש בווירוסים מהונדסים. שיטה זו מנצלת לטובתה את יכולתם הטבעית של הווירוסים להחדיר את החומר הגנטי שלהם לתוך התאים שהם מדביקים.

בשנות ה-90 הצליחו להנדס וירוסים באופן המבטל את יכולתם להזיק לאדם ובה בעת משמר את יכולתם להחדיר דנ"א אל תוך הגנום האנושי.

 

פיתוחם של וירוסים כאלה, וההוכחה של יעילותם ובטיחותם בטיפול בבני-אדם, היוו פריצת דרך משמעותית ברפואה, שהובילה להצלחות חסרות תקדים ביכולת לטפל במחלות גנטיות בעשור האחרון. 

אחד האופנים המקובלים של ריפוי גני הנמצא בשימוש הולך וגובר בשנים האחרונות הוא הוצאה של תאים מגוף החולה, תיקונם בעזרת וירוסים במעבדה והחזרתם לחולה.

ריפוי גני במחלות של כשל חיסוני:

כשל חיסוני הוא שם כולל לקבוצה של מחלות שבהן קיימת פגיעה חמורה בתפקוד מערכת החיסון. מערכת החיסון נבנית מתאי גזע המטופוייטים אשר מתמיינים ליצירה של תאי הדם האדומים ותאי מערכת החיסון הלבנים. תאי גזע המטופוייטים הם המתאימים ביותר למניפולציה שתוארה למעלה (הוצאת תאים מגוף החולה, תיקונם בתנאי מעבדה והחזרתם לגוף). מסיבה זו, נעשו עד כה מחקרים וניסויים רבים דווקא על מחלות של כשל במערכת החיסון והדם.

 

הריפוי הגני במקרים של מחלות מעין אלה מתבצע באופן הבא: ראשית, נותנים לחולה חומר אשר גורם ליציאתם של תאי גזע המטופוייטים ממח העצם אל זרם הדם. לאחר שאוספים במשך מספר שעות תאי גזע מדם החולה, מדביקים את התאים הללו בווירוסים המכילים את הגן התקין. הווירוסים נכנסים לתאים, חודרים לגרעין התא, משתלבים בדנ"א, ומהווים תשתית לייצור של חלבון תקין בתאים של המטופל.

לאחר ביצוע מניפולציה זו, מוחזרים התאים המתוקנים למטופל באמצעות עירוי. מכיוון שמדובר בתאי גזע המטופוייטים - תאים מהם נוצרים כל התאים של מערכת הדם - הגן התקין יועבר לכל סוגי תאי הדם (אדומים, לבנים, וטסיות דם), אך לא לשום סוג אחר של תאים בגוף. מדובר, אם כן, בשינוי ממוקד המטפל אך ורק בתאי הדם, אותם התאים הקשורים למחלות כשל חיסוני. לאחר החזרתם לגוף, מייצרים תאי הדם המתוקנים מערכת המטופוייטית (דם וחיסון) חדשה ותקינה, האמורה להחזיק מעמד במשך כל החיים.

 

מדוע מחלות כשל חיסוני נחשבות מתאימות במיוחד לריפוי גני? מדובר במחלות אשר טופלו עד היום בהשתלת מח עצם: החלפת התאים ההמטופוייטים (כלל תאי הדם במח העצם) של האדם החולה בתאים של אדם בריא. השתלת מח עצם אמנם יעילה בריפוי סוגים מסוימים של מחלות מסוג זה, אבל מי שעובר אותה מפתח לעתים קרובות סיבוכים כתוצאה מהתקפות של מערכת החיסון החדשה על תאים של הנתרם שמזוהים על ידה כזרים (Graft Versus Host Disease). תיקון הגנים הפגומים בתאים ההמטופוייטים של החולה עצמו, ע"י הוספת גן מתפקד אל תוך התא, פותר את הסיבוכים הקשים הללו.

בנוסף, ברוב המחלות הגנטיות לא ניתן להוציא את התאים המכילים את הגן הפגום אל מחוץ לגוף, לתקן אותם בתנאי מעבדה ולהחזיר אותם לגוף (שיטת ריפוי גני ex vivo). אולם כשמדובר בתאי דם, התאים הרלוונטיים במחלות כשל חיסוני, הדבר ניתן לביצוע בקלות יחסית. שיטות ריפוי גני ex vivo הן שיטות בטוחות יותר, מכיוון שניתן לבדוק האם המניפולציה הצליחה לפני שמחזירים את התאים המהונדסים בחזרה אל הגוף, ולוודא שלא יעשו נזק מרגע החזרתם.

 

יש לציין שעל אף שהשיטה שתוארה לעיל צברה עד היום ניסיון רב יותר, ישנן שיטות אחרות של ריפוי גני המתפתחות במהירות מסחררת, בהן טיפול בתוך הגוף באברי מטרה שונים כגון הריאות והכבד, ושיטות של עריכה מקומית של הגן הפגום.

מעמד הריפוי הגני בעולם:

 

במהלך העשורים האחרונים חלה התקדמות משמעותית בתחום הריפוי הגני, והביקוש לסוג זה של ריפוי נמצא בעלייה מתמדת.

בשנים האחרונות נערכים מספר גדול של טיפולים ניסיוניים מתקדמים בבני-אדם, וכמה סוגים של ריפוי גני אף קיבלו אישור מהרגולטורים בארה"ב ובאירופה. מדובר בטיפולים למחלות סופניות, שעד היום לא היתה שום דרך לרפא אותן.

כך למשל, ב-2016 אושרה באירופה התרופה Strimvelis של חברת GSK לטיפול במחלת כשל חיסוני ADA-SCID 

(Adenosine Deaminase Deficiency-Severe Combined Immunodeficiency), המוכרת גם כמחלת ילדי הבועה.

תרופה זו הפכה מחלה בת שיעור תמותה של 100% למחלה פתירה ב-100%.

 

באוקטובר 2017 הכריז ה-NHS, שירות הבריאות הלאומי בבריטניה, על החלטה לממן ריפוי גני במקרים של כשל חיסוני מסוג ADA-SCID  בילדים, בעלות של יותר מ-500 אלף ליש"ט לטיפול. עוד ב-2017 אישר מנהל המזון והתרופות האמריקאי, ה-FDA, את התרופה Luxturna של חברת Spark Theraputics לטיפול בעיוורון מסוג תורשתי נדיר. לאור הצלחות אלו ומגוון הניסויים הקליניים בעולם, ניתן לצפות שבשנים הקרובות תירשם עלייה חדה במספר הטיפולים שיאושרו.

ההיסטוריה של הריפוי הגני במחלות כשל חיסוני:

 

עד כה, ריפויים גניים בוצעו בחולים במספר מחלות גנטיות של מערכת החיסון, בהן ADA-SCID X-linked SCID, CGD ו-WAS.

הריפוי הגני הראשון בעולם בוצע ב- National Institutes of Health ב-1990. הטיפול בוצע בילדה בת 4 שסבלה מ-ADA SCID,

והתמקד בתאי T ולא בתאי הגזע ההמטופוייטים. הטיפול הסתיים בהצלחה, וגם היום, מעל 20 שנה לאחר שהסתיים, יותר מ-25% מתאי T  במחזור הדם של אותה ילדה נושאים את גן ה-ADA התקין שהוחדר אליהם. מקרה זה היווה עדות לבטיחות של הריפוי הגני,

והוכיח כי תאי T שתוקנו בעזרתו מחזיקים מעמד במשך שנים, ומתפקדים בצרה נורמלית.

 

בעקבות ההצלחה הראשונית, בוצעו כמה ניסיונות נוספים לרפא ילדים הסובלים מאותה מחלה, הפעם באמצעות תיקון גני של תאי הגזע ההמטופוייטים. הניסיונות הצליחו בצורה פנומנלית: ביותר מעשרים חולים ב- ADA SCIDשטופלו עלתה ספירת תאי T ו-B בצורה משמעותית, וחל שיפור משמעותי ובר קיימא בתפקוד מערכת החיסון. בנוסף, לא נרשמו מקרים של תגובות שליליות חמורות לריפוי ואיש מהחולים לא פיתח לוקמיה.

המחלה הבאה שעמדה במוקד הריפויים הגניים הייתה X-linked SCID. בניסויים שנערכו בפריז ובלונדון טופלו סך הכל כ-20 תינוקות על ידי החדרת רטרו-וירוסים (RetroVirus) המכילים גנים מתוקנים לתוך התאים ההמטופוייטים של התינוקות. שמונה עשר מקרב הילדים שטופלו עדיין חיים היום, וב-17 מהמקרים הריפוי הגני לבדו הספיק כדי להחזיר לתפקוד את תאי ה-T  ומערכת החיסון, ללא צורך בהתערבות נוספת.

למרבה הצער, חמישה מקרב אותם ילדים פיתחו לוקמיה. הלוקמיה טופלה בהצלחה בארבעה מקרב החמישה, ואחד הילדים לא שרד.

 

בשנת 1999 מת ג'סי גלסינגר, נער בן 19 החולה במחלה מטבולית, במסגרת ניסיון ריפוי גני שבוצע באוניברסיטת פנסילבניה, כתוצאה מתגובה חיסונית קשה ל-Adenovirus שהוזרק לו. רצף אירועים זה הוביל לסערה ציבורית שבעקבותיה בוטלו כל הניסויים בתחום הריפוי הגני המתוכננים בבני-אדם, והתחום ספג מכה קשה בתודעה הציבורית.

ואולם, מחקר מדוקדק של אותם מקרים טראגיים הוביל בסופו של דבר לפיתוח של וירוסים חדשים, בעלי פרופיל בטיחות גבוה יותר. משפחה אחת של וירוסים אשר משמשת כיום כנשאים גניים הם Adeno Associated Viruses) AAV). מדובר בווירוסים אשר אינם מעוררים תגובה חיסונית. יתרון בטיחותי נוסף של וירוסים אלה הוא שלאחר כניסתם לתאים הם נותרים כדנ"א נפרד ואינם משתלבים בגנום של האדם. במקביל פותח סוג אחר של וירוסים, מזן Lentivirus, אשר כן משתלב בגנום של התא אותו הוא מדביק. על ידי הנדסה גנטית הצליחו מדענים למנוע מהלנטיווירוס להשתלב באזורים בעיתיים, ובכך פתחו פתח לשימוש בסוג זה של וירוסים, אשר לו מספר יתרונות חשובים, כגון היכולת להדביק תאים מסוגים רבים והיכולת לשאת מטען דנ"א גדול בהרבה משיכול לשאת ה-AAV.

במקביל להתפתחות הטכנולוגית, הרגולטורים של מגזר התרופות עבדו במהלך תקופה זו על ניסוח קווים מנחים חדשים ומחמירים לקיום של ניסויים בריפוי גני בבני-אדם. לאחר מספר שנים של קיפאון בזירה הקלינית, החלו הרגולטורים בהדרגה לאשר ניסויים קליניים, והתחום זכה להזדמנות שניה. עכשיו כבר ניתן לקבוע כי הזדמנות זו השתלמה, וכי התוצאות הראשוניות שהתקבלו היו מעודדות ביותר הן מבחינת ההצלחות בריפוי והן מבחינת פרופיל הבטיחות של הווירוסים החדשים.

בשנים אלו קמו מספר מרכזים רפואיים המתמחים בריפוי גני בארה"ב ובאירופה. מרכזים אלה מנוהלים בידי מדענים ורופאים בכירים ומופעלים על בסיס תקציבי מחקר גדולים. מתחילת העשור החלו להתפרסם תוצאות של ניסויים מוצלחים של מרכזים כאלה במגוון רב של מחלות גניות. בניסויים אלה נעשה שימוש בווירוסים מסוג AAV שהוזרקו לגוף במטרה לרפא אברים כגון הכבד והעין, ובוווירוסים מסוג לנטיווירוס לתיקון תאים המטופוייטים מחוץ לגוף והחזרתם לחולה. להלן רשימה חלקית של אותם ניסויים.

בשנת 2009 פורסם בכתב העת Science סיכום של מחקר שהתבצע בשני ילדים חולים במחלה הפרוגרסיבית (X-linked adrenoleukodystrophy (ALD, אשר פוגעת במערכת העצבים ובמוח על ידי הרס של תאים המפרישים את החלבון מיילין. הטיפול המקובל במחלה זו היה עד כה השתלת מח עצם מתורם. לשני הילדים שהשתתפו במחקר לא ניתן היה למצוא תורם מתאים, ולכן בוצעה בהם השתלה עצמית של תאי גזע שהוחדר להם עותק תקין של הגן ALD בעזרת לנטיווירוס. כ-14 חודשים לאחר הטיפול נוצרה בילדים מערכת חיסון חדשה ונבלם הרס המיילין במערכת העצבים ובמוח.

בשנת 2013 פורסם בכתב העת Science סיכום של מחקר שהתבצע בשלושה חולים במחלה (Wiskott-Aldrich Syndrome (WAS, שגם היא מחלה של כשל חיסוני מולד. ניסוי זה הראה שיפור קליני דרמטי בכל שלושת החולים. בנוסף, כלל הניסוי בדיקת בטיחות מקיפה ומעמיקה של התאים לאחר שהודבקו בווירוס, שהראתה כי הבעיות שאפיינו את הגרסאות המוקדמות של הווירוסים אינן קיימות בווירוסים החדשים והמשופרים. 

 

באותה שנה התפרסם ב-Science  מאמר מסכם על ניסוי דומה שבוצע בשלושה ילדים שנשאו מוטציות בגן ARSA אשר גורמות בהכרח להתפתחות המחלה המטבולית הנוירודגנרטיבית (Metachromatic leukodystrophy (MLD. בבדיקות שבוצעו כשנתיים לאחר ההשתלה העצמית של תאים מתוקנים, נמצא שכ-45-80% מתאי הגזע במח העצם של הילדים שטופלו הכיל את העותק התקין של הגן ARSA. כתוצאה מכך נמדדה כמות תקינה של החלבון ARSA בתאים של מערכת החיסון והדם ובנוזל הסרברוספינלי, והתפרצות המחלה נמנעה.. 

בעשור האחרון חברו יחדיו כמה מרכזים ממדינות שונות בעולם למאמץ משותף בתחום הריפוי הגני של בטא טלסמיה - מחלה הנובעת ממוטציה בחלבון המוגלובין שמשמש נשא של חמצן ופחמן דו-חמצני בכדוריות דם אדומות. המאמץ המשותף, שכלל שימוש בסוגים שונים של ריפוי גני, הצליח לבטל לחלוטין את התלות של חולי טלסמיה רבים בעירויי דם תכופים.

 

כל הניסויים שנזכרו לעיל בוצעו בשיטה הכוללת שימוש בלנטיווירוסים להחדרת עותקים תקינים של גנים שנפגעו על ידי מוטציות לתאי גזע המטופוייטים. מאז 2013 ועד היום פורסמו תוצאות של מחקרים דומים במחלות כשל חיסוני נוספות, ושיטה זו זוכה כיום לעניין רב של הממסד האקדמי והרפואי ושל חברות התרופות.

מקורות:

linkB.png

Gene Therapy of the b-Hemoglobinopathies by Lentiviral

Lentiviral Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy Benefits Metachromatic Leukodystrophy

Hematopoietic Stem Cell Gene Therapy with a Lentiviral Vector in X-Linked Adrenoleukodystrophy

Lentivirus-based Gene Therapy of Hematopoietic Stem Cells in Wiskott-Aldrich Syndrome

idf patient family handbook

individual chapters